Mutacje somatyczne kalretikuliny w nowotworach mieloproliferacyjnych AD 11

Mutacje CALR wzajemnie się wykluczają z mutacjami zarówno w JAK2 jak i MPL. Nie stwierdzono mutacji CALR u pacjentów z czerwienicą prawdziwą, nowotworem mieloproliferacyjnym, który jest swoiście związany z mutacjami JAK2. Mutacje CALR są drugą najczęstszą mutacją po JAK2 w nowotworach mieloproliferacyjnych. Badaliśmy również pacjentów z innymi nowotworami szpikowymi i stwierdziliśmy mutacje CALR tylko u kilku pacjentów z RARS-T, nowotworem mieloidalnym z cechami mielodysplastycznymi i mieloproliferacyjnymi.25 Obserwacje te silnie wspierają związek przyczynowy między mutacjami CALR i nadmierną produkcją płytek. Ponieważ mutacje CALR występują u około 73% pacjentów, którzy nie mają mutacji JAK2 i MPL, uważamy, że wypełniają one obecnie molekularną lukę diagnostyczną w nowotworach mieloproliferacyjnych. W sumie mniej niż 10% naszych pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub pierwotną mielofibrozą nie miało somatycznej mutacji JAK2, MPL lub CALR. U niektórych z tych pacjentów zmutowany klon mógł być zbyt mały, aby można go było wykryć obecnymi metodami. Rzadko zmutowane geny kierowców mogą odgrywać rolę u niektórych pacjentów, podczas gdy inni pacjenci mogą wcale nie mieć choroby klonalnej. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku pacjentów z kliniczną diagnozą nadpłytkowości samoistnej, ponieważ rozpoznanie różnicowe między trombocytozą klonalną i reaktywną może być trudne bez użycia markera klonalnego.26 Ocena mutacji CALR znacznie poprawia obecne podejście diagnostyczne w zakresie nadpłytkowości samoistnej i pierwotnej zwłóknienia szpiku kostnego. być użytecznym dodatkiem do kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia dla tych zaburzeń.1
Wszystkie mutacje CALR, które zidentyfikowaliśmy, to mutacje insercji lub delecji w ostatnim eksonie kodującym C-końcowe aminokwasy białka. Większość z tych mutacji występuje w stanie heterozygotycznym i powoduje przesunięcie ramki do określonej alternatywnej ramki odczytu. Ta zmiana ramki powoduje zastąpienie C-końcowych ujemnie naładowanych aminokwasów kalretikuliny dodatnio naładowanym polipeptydem bogatym w argininę i metioninę. Ostatnie cztery aminokwasy kalretikuliny (KDEL) zawierają sygnał retikulum retikulum endoplazmatycznego. Ten sygnał jest nieobecny w zmutowanej kalretikulinie. W związku z tym zmutowana kalretikulina ma zmienioną lokalizację subkomórkową. Ponieważ ujemnie naładowana C-końcowa domena kalretikuliny jest domeną wiążącą Ca2 + o niskim powinowactwie i dużej wydajności, funkcja wiązania Ca2 + zmutowanego białka może być upośledzona. Obecność sekwencji peptydowej pochodzącej z alternatywnej ramki odczytu w C-końcowej domenie zmutowanego CALR daje możliwość ukierunkowania immunologicznego, ponieważ reprezentuje epitop specyficzny dla raka.
Aby zanalizować zdolność onkogenną zmutowanej kalretikuliny, wygenerowaliśmy komórki Ba / F3 z nadekspresją nieumotywacza i mutanta CALR typu (delecja 52-bp)
[więcej w: choroby przenoszone drogą płciową prezentacja, hemochromatoza wtórna, indapen sr ]