Mutacje somatyczne kalretikuliny w nowotworach mieloproliferacyjnych AD 12

Komórki Ba / F3 eksprymujące delecję 52-bp wykazywały proliferację niezależną od cytokin. Jednakże wzrost komórek Ba / F3 eksprymujących nie zmutowaną i zmutowaną kalretikulinę był tłumiony jednakowo w leczeniu inhibitorem kinazy JAK2, co sugeruje, że szlak JAK-STAT jest wymagany do proliferacji niezależnej od cytokin indukowanej przez zmutowaną kalretikulinę. Zgodnie z tym odkryciem, wykryliśmy zwiększoną fosforylację STAT5 w komórkach Ba / F3 z delecją 52-bp, zarówno w nieobecności, jak iw obecności stymulacji przez interleukinę-3. Wykazano wcześniej, że kalretikulina, Ca2 + i kalmodulina modulują aktywność Stats. Kompleks kalretikuliny z białkiem 57 retikulum endoplazmatycznego w retikulum endoplazmatycznym hamuje fosforylację i aktywność transkrypcyjną Stat3 w mysich embrionalnych fibroblastach.27 Ponadto hamowanie kinazy białkowej II . zależnej od kalmoduliny powoduje zmniejszenie poziomów fosforylowanego Stat1, Stat3 i Stat25.28 Nadekspresja kalretikuliny osłabia fosforylację Stat1 indukowaną przez interferon ., powodując oporność na interferon.
Konieczne są badania mające na celu wyjaśnienie mechanizmu aktywacji szlaku JAK-STAT przez zmutowaną kalretikulinę w komórkach szpikowych. Zaangażowanie szlaku sygnałowego JAK-STAT u pacjentów pozytywnych pod względem mutacji CALR może również wyjaśniać skuteczność leczenia inhibitorem JAK2 w pierwotnej zwłóknieniu szpiku kostnego. Jednakże, nasze wyniki wskazują, że inhibitory JAK2 mogą nie być selektywne wobec komórek wyrażających zmutowaną CALR, w porównaniu z niezmutowanymi komórkami CALR.
Chociaż nasze analizy wyników klinicznych są retrospektywne, zdecydowanie sugerują, że nowotwory mieloproliferacyjne dodatnie pod względem CALR mają bardziej łagodny przebieg kliniczny niż odpowiednie zaburzenia związane z mutacjami JAK2 lub MPL. Ze względu na niewielką liczbę pacjentów z mutacją MPL, bardziej wiarygodne są porównania między pacjentami z mutacją JAK2 i tymi z mutacją CALR. Nasze wyniki jasno pokazują, że pacjenci z mutacją CALR mają mniejsze ryzyko zakrzepicy i mają dłuższe całkowite przeżycie niż ci z mutacją JAK2. Niższa częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych może być związana z naszą obserwacją, że pacjenci z mutacją CALR mieli niższe poziomy hemoglobiny i niższe liczby białych krwinek niż ci z mutacją JAK2. Dłuższe przeżycie całkowite zaobserwowano u pacjentów z pierwotną mielofibrozą lub nadpłytkowością niezbędną z mutacją CALR niż u osób z mutacją JAK2; w szczególności był znacznie bardziej istotny w pierwotnej mielofibrosie, co potwierdza wcześniejsze wyniki u pacjentów z mutacją JAK2 i bez tych mutacji.
Z praktycznego punktu widzenia, różne efekty zmutowanych genów mogą być włączone do istniejących prognostycznych systemów oceny pierwotnej zwłóknienia szpiku i nadpłytkowości samoistnej [31, 32], a także mogą być pomocne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych Charakterystyka molekularna CALR może stać się kluczowym elementem postępowania klinicznego nad istotną nadpłytkowością i pierwotną zwłóknieniem szpiku kostnego.
[podobne: przeglądarka skierowanie do sanatorium, hydrokortyzon bez recepty, badanie randomizowane ]